La saison 2006 de James débute à Adélaïde où malheureusement, il perd au premier tour. Mais il se rattrape la semaine suivante en remportant le tournoi de Sydney en battant le Russe Igor Andreev en finale. En mars 2006, James Blake remporte le tournoi de Las Vegas en battant l'Australien Lleyton Hewitt 7-5, 2-6, 6-3 pour remporter le cinquième tournoi de sa carrière, le second en 2006, et surtout signer sa première victoire face à un joueur contre qui il n'avait jamais gagné lors de leurs six précédentes confrontations. Grâce à cette performance, James se hisse à la 14e place mondiale, le meilleur classement de sa carrière. La semaine suivante, à Indian Wells, James se hisse en finale, battant sur son passage Tommy Robredo, Tommy Haas, Igor Andreev et Rafael Nadal. En finale face à Federer, James a rapidement deux breaks d'avance dans le premier set mais cela ne suffit pas pour le remporter : Federer refait son retard pour s'imposer finalement sur le score de 7-5 6-3 6-0. Cette excellente semaine lui permet alors d'intégrer le top 10 (9e) pour la première fois de sa carrière.
La semaine qui suit, James participe au tournoi de Miami, où il inflige un double 6-0 à Berlocq. Il bat ensuite Jarkko Nieminen et Juan Ignacio Chela en trois manches, avant de s'incliner en deux sets au tour suivant face au maître incontesté du tennis mondial, Roger Federer. En avril 2006, il est sélectionné dans l'équipe américaine de Coupe Davis pour affronter le Chili sur le gazon californien du Mission Hills Country Club situé à Rancho Mirage. James perd in extremis son premier simple (10-8 au cinquième set), heureusement Andy Roddick sauve les USA, rendant ainsi anecdotique le dernier simple que Blake perd également.
Vient ensuite le tournoi sur la terre battue américaine de Houston : Blake, tête de série n°2 du tournoi est sorti au premier tour par le Français Anthony Dupuis : James Blake est-il à bout de souffle après un extraordinaire début de saison 2006 ? En tout cas, il a décidé de faire l'impasse sur les Masters de Monte Carlo. A Rome une nouvelle contre-performance l'attend (défaite au premier tour contre Florent Serra.
A Roland Garros, Blake perd au troisième tour contre Gael Monfils après une superbe bataille en 5 sets. Il échoue également au troisième tour à Wimbledon contre Max Mirnyi.
En juillet 2006, il obtient son meilleur classement (cinquième) après sa victoire à Indianapolis contre Andy Roddick. En octobre, il semble bien parti pour décrocher son billet pour les Masters. Il a en effet battu Ivan Ljubicic en finale du tournoi de Bangkok en deux manches 6-3 et 6-1. Grâce à ce succès, James remporte son quatrième tournoi de l'année et reste plus que jamais en course pour disputer les Masters (son principal adversaire, Marcos Baghdatis, étant blessé). La semaine suivante, il remporte pour la deuxième fois consécutive le tournoi de Stockholm (son 5e titre en 2006), épreuve du circuit ATP dotée de 635.000 euros, en battant en finale le Finlandais Jarkko Nieminen 6-4, 6-2 en 55 minutes.
En guise de consécration pour cette merveilleuse année 2006, James est le dernier joueur à décrocher son billet pour les Masters de Shanghai. Lors de son premier match de poule face à Rafael Nadal, James s'impose 6-4 et 7-6 (7/0) face au numéro deux mondial. Il enchaîne ensuite avec une victoire face à Nikolay Davydenko sur le score de 2-6, 6-4 et 7-5. A noter également que la victoire de Nadal sur Robredo lui ouvre les portes des demi-finales. Il lui restait cependant à disputer son dernier match de poule face à Tommy Robredo contre qui il s'est incliné en 3 sets. James affronte donc David Nalbandian en demi-finale et se qualifie pour la finale en battant l'Argentin 6-4, 6-1. L'Américain n'a eu besoin que de 75 minutes pour éliminer l'Argentin, tenant du titre. En finale, James affronte Roger Federer mais l'incontestable numéro un mondial remporte facilement son troisième Masters. Mais l'opération reste plus que positive pour James qui, grâce à son accession en finale du Masters, remonte de la huitième à la quatrième place du classement ATP. Il s'agit du meilleur classement à ce jour atteint par le joueur américain.
Détail de sa saison ici
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